Rodil se je v New Orleansu, Louisiana, ZDA, v revni družini v kreolski četrti New Orleansa. Starša sta se ločila kmalu po njegovem rojstvu. Bilo mu je komaj 12 let, ko je po ulici mahal s pištolo v roki, zato je končal v poboljševalnici. V njej se je naučil igrati več instrumentov, med drugim trobento. Kasneje je srečal Joea King Oliverja, svojega mentorja, in se seznanil s pravimi odri in studii.
Leta 1923 se je poročil z žensko, ki ga je vpeljala v klasični svet glasbe, Lil Hardin. Svoj prvi solo je odigral na plošči Chimes blue. Leta 1924 si je poiskal mesto prvega kornenista v orkestru Oliieja Powersa. Istega leta ga je k sodelovanju povabil tudi Flethcer Henderson. S Hendersovim orkestrom je posnel več kot 40 solov.
Novembra 1925 je Armstrong prvič vstopil v snemalni studio kot vodja lastne skupine, ki jo je imenoval Hot five. To je bila izključno snemalna skupina, saj so javno nastopili le enkrat. Skupaj so ostali dve leti. Plošče so snemali za rasni katalog OKeha. Po 2. svetovni vojni je Armstrong postal prvi glasbeni ambasador ameriškega zunanjega ministrstva, džez pa zaščitni znak kapitalizma.
Njegove plošče so se prodajale kot za med, zato je sestavil novo skupino. Armstrong je sam nastopal tudi v broadwayski reviji Hot Chocolates, kjer je njegovo muziciranje spremljalo tudi belo občinstvo. Začela so se mu odpirati vrata belega show biznisa, kjer je ostal pri samem vrhu do smrti.
Njegova največja uspešnica je bila pesem »What a wonderful world«, ki se je na ameriških top pop lestvicah pojavila leta 1968. Armstrong je izdajal plošče tudi ob največjih gospodarskih krizah. S toplim raskavim glasom je osvojil milijone src. Nastopal je v številnih hollywoodskih filmih in broadwayskih predstavah. Dvakrat je nastopil tudi v Ljubljani.
Umrl pa je v spanju, 6. julij 1971 v New Yorku, New York, ZDA.